Uusi kartta paljastaa syövän heikkoudet

38-vuotias Molly Cassidy koki äkillistä voimakasta kipua korvassaan ja pian kipu levisi kieleen. Nuori juristi ja tuore äiti hakeutui lääkäriin, ja lääkäri totesi nopeasti, että Cassidylla oli pään ja kaulan alueen syöpä.

Leikkauksessa Cassidyltä poistettiin pala kieltä ja 35 imusolmuketta, ja lisäksi hänet passitettiin pitkään kestävään sädehoitoon ja hän sai myös solunsalpaajia. Syöpä uusiutui kuitenkin nopeasti, ja sen todettiin levinneen myös keuhkoihin.

Kaikki toivo näytti olevan mennyttä, kunnes Cassidy ilmoittautui koehenkilöksi mullistavaan kokeeseen.

Lääkäri Julie Bauman antoi Cassidylle puolen vuoden ajan ruiskeita, jotka sisälsivät tälle räätälöityä mRNA-rokotetta. Rokote oli suunnattu syöpäsoluja vastaan.

Cassidyn hoidon tulokset on nyt julkistettu – kuten myöhemmin artikkelissa kerrotaan – ja ne muodostavat virstanpylvään uudessa tutkimussuunnassa, jossa etsitään määrätietoisesti syöpäsolujen suurimpia heikkouksia.

Tutkimusstrategia voi mullistaa syövän hoidon, mutta tähän asti onnistumiset ovat olleet satunnaisia. Nyt kunnianhimoinen kansainvälinen hanke yrittää muuttaa tilanteen. Cancer Dependency Map -nimellä tunnettu hanke seuloo useita tuhansia geenejä ja proteiineja löytääkseen tuhansien syöpätyyppien heikot kohdat.

Lopputuotteena pitäisi olla täydellinen kartta uusille hoitomuodoille sopivista kohteista. Tällainen kartta voisi pelastaa miljoonia ihmishenkiä, ja Cassidyn uskomaton tarina antaa esimakua siitä, mitä tulevaisuus luultavasti tuo tullessaan.

Yksi kuudesta kuolee syöpään

Joka seitsemäs kuolemantapaus maailmassa johtuu syövästä, ja länsimaissa syöpä on alle 70-vuotiaiden yleisin kuolinsyy. Noin 40 prosenttia ihmisistä saa jossain vaiheessa syöpädiagnoosin, ja vaikka selviämismahdollisuudet ovat joidenkin syöpien kohdalla kasvaneet merkittävästi viime vuosikymmenten aikana, tilastoissa on yhä monia synkkiä kohtia.

Pohjoismaissa esimerkiksi alle 15 prosenttia selviytyy haimasyövästä ja keuhko- ja vatsasyöpien kohdalla selviytymisprosentti jää alle 30:n

Luvut paljastavat valtavan tarpeen uusille hoitomuodoille, joilla voitaisiin korvata perinteiset solunsalpaaja- ja sädehoidot. Kansainvälinen tutkijaryhmä on ottanut haasteen vastaan, ja usean vuoden valmisteluiden jälkeen se lanseerasi vihdoin vuonna 2021 laajan Cancer Dependency Map -hankkeen.

Hankkeesta kaavaillaan yli vuosikymmenen mittaista, ja siinä aiotaan 25–42 miljoonan euron vuosibudjetilla kartoittaa syöpien heikkouksia ja kehittää hoitoja, jotka täsmäaseiden tapaan kävisivät vain syöpäsolujen kimppuun ja aiheuttaisivat muualla elimistössä mahdollisimman vähän tuhoa.

Yksi työkaluista, joita kartoituksessa käytetään, ovat CRISPR-geenisakset. Kyse on molekyylisaksista, jotka voivat irrottaa dna:sta jaksoja ja siten tehdä geeneistä toimimattomia tai muokata niitä.

Yhdysvaltalainen lastenlääkäri Kimberly Stegmaier sammutti menetelmällä yksi kerrallaan terveiden solujen ja syöpäsolujen geenejä lapsilta poistetuista neuroblastoomista eli pahanlaatuisista hermokudoskasvaimista, joita useimmiten esiintyy lisämunuaisissa.

Neuroblastooma on harvinainen syöpämuoto, joka on yleisin alle kaksivuotiailla lapsilla, ja se tappaa aggressiivisimmassa muodossaan joka toisen sairastuneen.

Geenisakset murskaavat syövän varasuunnitelman

Kimberly Stegmaierin kartoitus osoitti, että syöpäsolut kuolivat, jos NXT1-geeni tehtiin toimimattomaksi. Geenin menetys ei vahingoittanut merkittävästi terveitä soluja tai muun tyyppisiä syöpäsoluja.

Toisin sanoen kyse oli ainutlaatuisesta ominaisuudesta, josta neuroblastoomasolut olivat riippuvaisia. Lisätutkimuksissa saatiin tietoa siitä, mistä tämä johtui.

NXT1-geenillä on hyvin samantyyppinen työpari, NXT2, ja yhdessä niillä on ratkaiseva rooli proteiinien tuotannossa soluissa. Jos NXT2 mutatoituu eikä toimi oikein, proteiinien tuotanto vinksahtaa väärille urille, mutta solut pysyvät yhä hengissä toisen geenin varassa, mikä tilanne on juuri neuroblastoomassa.

Kun NXT1 sammutettiin geenisaksilla, syöpäsolut kuolivat, mutta terveet solut eivät kärsineet, sillä niillä oli toimiva versio työparin toisesta geenistä.

Stegmaier kollegoineen etsii nyt seuraavaksi lääkeainetta, jolla voitaisiin jäljitellä geenisaksien toimintaa ja saksia vialliset geenit soluista pois.

Tutkijat eivät ole keskittyneet vain neuroblastoomaan. Maaliskuussa 2021 he julkaisivat kartoituksen 13 erityyppisestä lapsilla esiintyvästä syövästä. Kartoituksessa oli löydetty 28 geeniä, joista yksi tai useampi syöpätyyppi on riippuvainen.

Täsmälääkkeet ovat täysosuma

Syöpäsolujen heikkoudet auttavat usein löytämään niiden tappavimmat aseet – ne, jotka edistävät kasvaimen leviämistä hallitsemattomasti.

Noin 20 prosentissa kaikista rintasyöpätapauksista syöpäsolujen pinnalla on hyvin suuri määrä niin sanottuja HER2-reseptoreja. Reseptorit toimivat antenneina, jotka sieppaavat kasvuhormoneja ja käynnistävät solunjakautumisen.

Terveiden naisten solujen pinnalla on yleensä noin 20 000 HER2-reseptoria, kun taas sairaissa soluissa niitä voi olla 100 kertaa niin paljon eli jopa kaksi miljoonaa.

Reseptorien monilukuisuus herkistää solut kasvuhormonille, ja kyseinen seikka saa ne jakaantumaan voimakkaasti ja hallitsemattomasti, jolloin syntyy kasvaimia.

Vuonna 2000 EU:ssa hyväksyttiin tiettyyn syöpätyyppiin yksi täsmälääke, trastutsumabi, joka on solun pintareseptoreihin takertuva vasta-aine. Se estää kasvuhormonin kiinnittymisen soluihin.

Ilman kasvuhormonia syöpäsolut eivät saa enää kehotusta jakaantua ja kasvain alkaa vähitellen kutistua.

Monissa muissa rintasyöpätyypeissä kasvaimen kasvua eivät kuitenkaan kiihdytä HER2-reseptorit vaan estrogeenireseptorit. Koska ne sijaitsevat solujen sisällä eikä trastutsumabi-vasta-aine tavoita niitä, niitä varten on jouduttu kehittämään erilainen ratkaisu.

Jo vuonna 1977 ER-positiivisen eli estrogeenireseptoripositiivisten rintasyöpien hoitoon hyväksyttiin tamoksifeeni-niminen, joka tunkeutuu solujen sisään ja sitoutuu estrogeenireseptoreihin. Tamoksifeeni salpaa reseptorin ja jarruttaa solunjakautumista. Aina hyväksymisestään asti tamoksifeeni on ollut käytetyin rintasyöpälääke, ja sen ansiosta nykyisin rintasyövästä selviää hengissä yli kaksi kertaa niin paljon naisia kuin ennen sen kehittämistä.

Vaikka tamoksifeeni on hyvä esimerkki varhaisesta täsmälääkkeestä, se ei suinkaan täytä vaatimuksia, joita Cancer Dependency Map -hankkeessa asetetaan tulevaisuuden lääkeaineille.

Tamoksifeeni vaikuttaa nimittäin kaikkien, siis myös terveiden, solujen estrogeenireseptoreihin, ja sen seuraukset ovat siksi usein vaikeasti ennustettavissa. Esimerkiksi kohdun limakalvoilla lääke stimuloi estrogeenireseptoreja sen sijaan, että se salpaisi ne, mikä voi kasvattaa kohdunsyöpäriskiä.

Tutkijat etsivät tästä syystä aineita, joiden teho kohdistuisi vain ajateltuun kohteeseen eikä mihinkään muuhun.

Kartta purkaa 20 000 syöpätyyppiä osiin

Syövän täsmähoito vaatii yksityiskohtaista ymmärtämystä jokaisen syöpätyypin syöpäsolujen biologiasta, mikä on tähän asti ollut mahdoton tehtävä.

Pelkästään rintasyöpä voidaan jakaa lähes lukemattomiin eri tyyppeihin.

Esimerkiksi saksalaisten ja sveitsiläisten tutkijoiden vuonna 2019 julkaisemassa analyysissä 144 rintasyöpäpotilaan syöpäsolut paljastivat jokaisella potilaalla olevan omanlaisensa syövän, joka erosi toisten syövistä muodoltaan, proteiineiltaan ja vaikutukseltaan immuunijärjestelmään.

Cancer Dependency Map -hankkeen tutkijat toivovat voivansa tutkia jokaisen geenin tehtävät 20 000:ssa eri syövässä. Jokaiseen syöpätyyppiin aiotaan samalla testata 10 000:ta lääkeainetta.

Näin tutkijat saavat kattavamman käsityksen siitä, mitkä keinot eri syöpämuotoihin tepsivät.

Kun lisäksi käytössä on uusia sekvensointimenetelmiä, jotka auttavat kartoittamaan joka potilaan syöpäsolujen geenien aktiivisuuden, tiedossa voi olla erittäin tehokkaita hoitoja.

Täsmälähestymistä on jo kokeiltu useilla potilailla, muun muassa edellä mainitulla yhdysvaltalaisella Molly Cassidyllä.

Tutkijat räätälöivät rokotteen

Julie Baumanin tekemässä kokeessa Molly Cassidy sai kokeellista mRNA-4157-rokotetta. Se on lääkeyhtiö Modernan kehittämä ja muistuttaa Modernan ja Pfizer/BioNTechin COVID-19-rokotteita, mutta se on räätälöity vain yhdelle potilaalle.

Bauman kollegoineen analysoi ensin Cassidyn syöpäsolut ja terveet solut. Sen jälkeen työryhmä valitsi 20 geeniä, jotka olivat aktiivisia vain syöpäsoluissa ja jotka koodasivat immuunijärjestelmän maaliksi sopivia proteiineja.

Valittujen 20 geenin koodi muunnettiin mRNA-molekyyliksi, jota valmistettiin suuria määriä ja pakattiin rasvapalloon. Tämän jälkeen ainettta ruiskutettiin Cassidyyn. Hänen terveet solunsa alkoivat tuottaa mRNA:n ohjeen mukaan proteiineja, joilla immuunijärjestelmä opetettiin tunnistamaan syöpäsolut.

Toiveena oli, että immuunijärjestelmä kävisi tämän jälkeen syövän kimppuun, ja Cassidyn tapauksessa tässä onnistuttiin yli odotusten. Puolen vuoden jälkeen Bauman pystyi toteamaan, että Cassidyn elimistössä ei enää ollut syöpäsoluja.

Cassidyn lisäksi samanlaista hoitoa sai yhdeksän muuta Baumanin potilasta. Yksi heistä oli yhtä onnekas kuin Cassidy ja pääsi kokonaan eroon syövästä.

Kolmella muulla syöpäkasvaimet kutistuivat ja neljällä syöpä lakkasi kasvamasta. Toisin sanoen rokotteella oli kokeessa myönteinen vaikutus 90 prosenttiin potilaista.

Lupaava tulos merkitsee, että tutkijat pääsevät testaamaan hoitoa suurempaan potilasjoukkoon.

Molekyyli sammuttaa syövän

Molly Cassidyn hoito oli räätälöity juuri hänelle, mutta usein etsitään hoitoa, joka soveltuisi laajemmalle potilasryhmälle.

Tähän tavoitteeseen voidaan päästä yhdistämällä Cancer Dependency Map -hankkeen tulokset The Cancer Genome Projectin tai muun ison tietokannan tietoihin. Tällaisiin tietokantoihin on koottu yli 20 000 syöpäpotilaan ja terveen ihmisen geneettinen tieto.

Kartta ja tietokannat auttavat tutkijoita valitsemaan kohdat, jotka ovat hoidolle otollisia ja jotka ovat lisäksi erittäin yleisiä syöpäpotilailla.

Yksi tällainen piirre on KRAS-proteiinin G12C-mutaatio. Sitä esiintyy 3–14 prosentissa useita erilaisia syöpämuotoja, muun muassa keuhkosyövässä, joka on tänä päivänä yksi tappavimmista syöpätyypeistä.

Proteiini kiihdyttää solunjakautumista, ja se pystyy normaalisti sammuttamaan itsensä. Mutaatio aiheuttaa sen, että proteiini toimii jatkuvasti aktiivisesti ja laittaa siksi solut jakaantumaan hallitsemattomasti. Lääkeaine, joka pystyisi sammuttamaan proteiinin, pystyisi jarruttamaan syövän kasvua.

Tällaisen lääkeaineen kehittäminen oli yhdysvaltalaisten syöpälääkäreiden David Hongin ja Bob Lin tavoitteena. He keskittyivät tutkimaan KRAS-proteiinin muotoa ja löysivät siitä kytkimen, joka normaalisti sammuttaa proteiinin heti aktivoitumisen jälkeen.

Valitettavasti kytkin sijaitsee proteiinin sisällä taskussa, jonne useimpien lääkeaineiden on vaikea päästä. Hongin ja Lin onnistui kuitenkin löytää sotorasibi-niminen molekyyli, joka sopi kuin sopikin taskuun. Se irrottaa kytkimen, jolloin solunjakaantuminen estyy.

Vuonna 2021 tutkijat julkaisivat tähänastiset tulokset 124 potilasta käsittäneestä kokeesta. Potilaat sairastivat erityisestä mutaatiosta johtuvaa keuhkosyöpää, johon perinteiset hoidot eivät olleet auttaneet.

15 kuukautta siitä, kun kokeellinen hoito oli aloitettu, syöpäkasvain oli lakannut suurenemasta peräti 81 prosentilla potilaista. Yli kolmanneksella se oli jopa pienentynyt, eikä neljällä potilaalla enää havaittu jälkeäkään syöpäsoluista.

Sotorasibin ja mRNA-4157:n tarinat osoittavat Cancer Dependency Mapin mahdollisuudet. Laaja hanke poikii seuraavina vuosina valtavan määrän uusia lääkeaineita, jotka iskevät syöpiä sinne, missä ne tekevät eniten vahinkoa, ja auttavat Molly Cassidyn kaltaisia potilaita, jotka ovat tähän asti olleet lääketieteen keinojen ulottumattomissa.

Jo nyt terveysviranomaiset ovat kiinnostuneet edessä olevasta lääketieteellisestä vallankumouksesta. Lupaavien alustavien tulosten ansiosta sotorasibi hyväksyttiin Yhdysvalloissa käyttöön nopeutetulla menettelyllä toukokuussa 2021 pitkälle edenneen keuhkosyövän hoidoksi.