Ratkaisutaistelu Alzheimerin tautia vastaan

Lääkkeen kehitystyön aikaisia potilaskokeita voidaan kuvata melkoiseksi vuoristoradaksi. Kun Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirasto FDA perusti asiantuntijaryhmän arvioimaan lääkkeen tehoa Alzheimerin taudin hoidossa, kymmenen jäsentä asettui kielteiselle kannalle ja yksi oli kahden vaiheilla.

Siitä huolimatta adukanumabi hyväksyttiin nopeasti. Vaikka kohupäätöksestä alettiin käydä kiivassanaista väittelyä, monet tutkijat uskovat, että lääke antaa uutta toivoa kaikille maailman Alzheimer-potilaille ja raivaa esteitä muiden jo näköpiirissä olevien hoitomenetelmien tieltä.

Miljoonat odottavat parantajaa

Alzheimerin tauti on parantumaton sairaus, joka selittää vanhuusiän dementian noin kahdessa tapauksessa kolmesta. Kuusi prosenttia sairastuu Alzheimerin tautiin 65. ikävuoden jälkeen, ja maailmassa arvioidaan olevan 35 miljoonaa Alzheimer-potilasta.

Alzheimerin taudissa aivot rappeutuvat hermosolutuhojen myötä ja sairauden eteneminen aiheuttaa vakavia oireita. Henkinen suorituskyky kärsii: muisti pettää, tilantaju ja suuntavaisto huononevat ja ajattelu pätkii. Tauti voi edetä niin nopeasti, että potilas kuolee jo muutamassa vuodessa.

Koska tehokkaita keinoja hoitaa sairautta ei ole, lääkärien on tyydyttävä lievittämään sen oireita. Tärkeimpänä syynä parantavan hoidon puuttumiseen pidetään sitä, että Alzheimerin taudin syntytavasta ei olla perillä.

Tutkijoilla on kyllä omat epäilyksensä sairauden avaintekijästä.

Useimmilla Alzheimer-potilailla kertyy aivoihin beeta-amyloidi-nimistä proteiinia, josta muodostuu plakeiksi kutsuttuja paakkuja. Ne asettuvat hermosolujen lomaan. Tutkimalla Alzheimerin tautia sairastaneiden vainajien aivoja on saatu selville, että hermosolut tuhoutuvat plakkien ympäriltä.

Havainnon pohjalta on laadittu amyloiditeoria, jonka mukaan plakit ovat ensisijainen syy aivojen rappeutumiseen ja dementiaan.

Vakavaan aivorappeumasairauteen tehokkaita lääkkeitä etsiessään monet tutkijat ovatkin keskittyneet keksimään keinoja, joilla plakkeja voidaan poistaa aivoista. Yhdysvaltalainen lääkeyhtiö Biogen onnistui tässä vuonna 2016.

Yritys oli kehittänyt vasta-aine adukanumabin, joka sitoutuu paakkuuntuneeseen beeta-amyloidiin. Ainetta testattiin lääkäri Alfred Sandrockin johdolla kaikkiaan 165 Alzheimer-potilaalla.

Lääke puhdistaa aivoja

Kun koehenkilöille oli annettu vuoden ajan kerran kuussa adukanumabia suoneen, tulos oli selvä. Vasta-aine puhdisti aivoja tehokkaasti plakeista – proteiinipaakut käytännössä hävisivät aivokuvista.

Tulokset vaikuttivat hämmästyttäviltä, ja tutkijapiireissä oli vallalla optimismi. Siinä tapauksessa, että plakkien muodostuminen oli todellakin Alzheimerin taudin syy, vasta-aineessa saattoi hyvinkin piillä miljoonien ihmisten kaipaama parantava hoito.

Keksintö enteili maailmaa, jossa Alzheimerin taudin puhkeaminen ei enää tarkoita elinaikaa lyhentävää, elämänlaatua huonontavaa ja vaikeasti vammauttavaa sairautta.

Ikävä kyllä vuoden 2016 tutkimusta ei ollut suunniteltu paljastamaan adukanumabin vaikutusta potilaiden dementiaan. Siksi Biogen siirtyi nopeasti kehitystyön kolmosvaiheeseen, jonka piti antaa tietoa siitä, parantaako vasta-aine potilaiden henkistä suorituskykyä ja vähentääkö se dementiaoireita.

Odotukset olivat korkealla, mutta jo kummankin potilaskokeen puolivälissä vuoden 2018 lopulla Biogen totesi, että alustavat tulokset eivät täyttäneet toiveita.

Lääkeyhtiö huomasi, ettei adukanumabi vaikuttanut lainkaan potilaiden dementiaan. Molemmat kokeet keskeytettiin.

Tarina olisi voinut päättyä tuolloin, mutta vain muutamaa kuukautta myöhemmin Biogenissa tehtiin uutta toivoa herättävä havainto.

Viranomaiset tarjosivat porsaanreiän

Testien jälkeen Biogen alkoi tarkastella jo hoitoa saaneita potilaita, ja keväällä 2019 aineistosta nousi esiin yllättävä yksityiskohta.

Toisessa kolmosvaiheen tutkimuksessa hoidon vaikutus näytti olevan mitätön. Toisessa sen sijaan todettiin, että henkinen suorituskyky oli parantunut hieman eniten adukanumabia saaneilla potilailla.

Yksi ainoa positiivinen vaste lukuisten negatiivisten joukossa sai Biogenin lähettämään myyntilupahakemuksen Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirastolle. Kaikkialla maailmassa alettiin kohista ihmelääkkeestä, joka voi parantaa Alzheimerin taudin.

FDA:n asiantuntijat antoivat kuitenkin murskaavan lausunnon. Sen mukaan tutkimustulosten valossa näytti selvästi siltä, etteivät dementiapotilaat hyötyneet millään tavalla adukanumabista.

Kiistattomasta hylkäyksestä huolimatta FDA päätti kävellä asiantuntijoidensa yli, ja 7. kesäkuuta 2021 viranomaiset hyväksyivät uuden lääkkeen.

Selitys löytyy FDA:n poikkeussäännöstä. Vakavien parantumattomien sairauksien lääkkeille voidaan myöntää myyntilupa niin sanottuna nopeutettuna käsittelynä siinä tapauksessa, että ne vaikuttavat johonkin tekijään, jolla katsotaan olevan merkitystä taudin kehitykselle.

Adukanumabi poisti beeta-amyloidipaakkuja koehenkilöiden aivoista, ja siksi se voitiin hyväksyä lääkkeeksi, vaikka se ei täyttänyt varsinaista tehtäväänsä eli edistänyt henkisen suorituskyvyn säilymistä.

Toiveena on, että lääke osoittautuu hyödylliseksi, kun se tulee laajempaan käyttöön.

Monet lääkärit ja tutkijat varoittavat kuitenkin maailman noin 35:tä miljoonaa Alzheimer-potilasta antautumasta harhaluulon valtaan ja elättelemästä mielessään turhia toiveita.

Beeta-amyloidin ja dementian yhteys ei ole nimittäin pomminvarma FDA:n kannasta huolimatta. Amyloiditeoria on hallinnut yli 30 vuotta Alzheimer-tutkimusta, mutta alan tuoreet tulokset nakertavat teorian perustuksia. Ehkä beeta-amyloidi ei aiheutakaan Alzheimerin tautia, vaan plakit johtuvat Alzheimerin taudista.

Vastakkaiseen käsitykseen päätyi muun muassa vuonna 2019 tutkijaryhmä, jota johti Delphine Boche englantilaisesta Southamptonin yliopistosta. Hänen erikoisalaansa on immuunijärjestelmän toiminta aivoissa, ja hän on osallistunut jo vuosien ajan eräänlaisen Alzheimer-rokotteen kehittämiseen.

Bochen ryhmä pisti beeta-amyloidia Alzheimer-potilaiden suoneen saadakseen immuunijärjestelmän muodostamaan proteiinin vasta-aineita. Vasta-aineiden tehtävänä oli tuhota heidän aivoistaan beeta-amyloidipaakkuja adukanumabin tavoin.

Tutkimus ei sujunut kuitenkaan niin kuin Boche oli odottanut.

Luottamus teoriaan horjui

Delphine Boche alkoi jo vuonna 2005 rokottaa koehenkilöitä, jotka kärsivät lievistä tai kohtalaisista Alzheimerin-taudin oireista. Kuoleman jälkeen heille tehtiin ruumiinavaus, jossa aivot tutkittiin tarkasti. Kun tutkimuksen alusta oli kulunut 14 vuotta, kaikki osallistujat olivat menehtyneet ja Boche julkisti tuloksensa.

Rokote oli vähentänyt plakkien määrää 88 prosentilla koehenkilöistä, ja melkein joka kolmannella plakit olivat käytännössä hävinneet aivoista.

Rokotus oli siis – adukanumabilääkityksen veroinen – keino puhdistaa aivoja beeta-amyloidista. Siitä huolimatta menetelmä ei saanut tutkijoita hihkumaan riemusta.

Hoidolla ei ollut minkäänlaista vaikutusta dementian kehittymiseen. Nekin potilaat, joiden aivoissa oli jäljellä plakkeja vain nimeksi, dementoituivat syvästi.

Päätelmäksi tuli, että hävittämällä plakkeja aivoista ei ole mahdollista estää Alzheimerin taudin kehittymistä ja että beeta-amyloidipaakut tuskin ovat sairauden perimmäinen syy.

Bochen käsitys on saanut tukea useista muista tutkimuksista. Nimittäin kaikilla vaikeaoireista Alzheimerin tautia sairastavilla ei ole plakkeja ja niitä voi olla muillakin kuin dementikoilla.

Monet tutkijat ovatkin asettuneet sille kannalle, että beeta-amyloidi on Alzheimerin taudissa pikemminkin seuraus kuin syy. Siksi adukanumabi hyväksyttiin kevyin perustein.

Aivorappeumataudin kehittymisestä on sittemmin esitetty kilpaileva teoria.

Tukiranka pettää

Beeta-amyloidi ei ole suinkaan ainoa Alzheimer-potilaiden aivoihin kertyvä proteiini. Sen ohella tau-nimisestä proteiinista syntyy säikeisiä vyyhtejä, takkuja, joista käytetään englanninkielistä nimitystä tangles.

Normaalimuodossaan tau-proteiini vahvistaa hermosolujen tukirankaa, joka pitää yllä niiden pitkää rakennetta. Kun proteiini takkuuntuu, se menettää otteensa tukirangasta ja hermosolun rakenne pettää tuhoisin seurauksin.

Vielä ei tiedetä varmasti, onko taistelussa Alzheimerin tautia vastaan parempi tähdätä tau-proteiiniin kuin beeta-amyloidiin. Uusia hoitomenetelmiä koskeva tutkimus on kuitenkin jo antanut osviittaa.

Potilaskokeita tehdään tällä haavaa ainakin kymmenellä eri lääkeaineella, joiden vaikutus kohdistuu tau-proteiiniin. Muun muassa AADvac1-nimisen rokotteen testaamisessa on päästy jo hyvin pitkälle.

AADvac1 on slovakialaisen biotekniikkayhtiön Axon Neurosciencen vuodesta 2013 lääkäri ja kemisti Petr Novakin johdolla kehittämä rokote.

Novak kertoi kesällä 2021 niin sanotun kliinisen kehityksen toisen vaiheen tuloksista. Tässä tutkimuksen osassa selvitetään lääkeaineen turvallisuutta ja tehokkuutta. Koehenkilöt, joita oli kaikkiaan 196, kärsivät lievistä Alzheimerin taudin oireista ja saivat kahden vuoden aikana joko rokotetta tai lumelääkettä.

Optimistisia arvioita

Petr Novakin esittämät koetulokset osoittivat, että rokote vähensi kahdessa vuodessa uusien tau-takkujen määrän puoleen verrattuna lumelääkkeeseen. Sen sijaan suoraa näyttöä siitä, että rokote ehkäisi hermosolujen tuhoutumista, ei saatu.

Tuloksissa nähtiin kuitenkin paljon myönteistä. Vaikka rokotetutkimuksen kohteena ei ollutkaan koehenkilöiden henkinen suorituskyky, Novakin tutkijaryhmä testasi sen noin puolelta heistä.

Mittaus paljasti, että rokotus hidasti dementian kehittymistä 26–42 prosenttia. Vaihtelu johtui käytettyjen testaustapojen eroista. Novakin mukaan koehenkilöitä oli kuitenkin niin vähän, ettei rokotteen vaikutuksesta dementian kehittymiseen voitu tehdä luotettavia päätelmiä.

Asia korjaantuu kliinisen kehityksen kolmannessa vaiheessa, johon osallistuu noin 1 000 koehenkilöä. Axon Neuroscience on jo alkanut valmistella sen aloittamista.

Tällä välin punnitaan muita vaihtoehtoja, jotka perustuvat toisenlaiseen strategiaan.

AADvac1:n kaltaisilla rokotteilla pyritään aktivoimaan immuunijärjestelmää niin, että se tekee täsmäiskuja tiettyä haitta-ainetta, kuten tau-proteiinia, vastaan. Neurologi Henrieta Scholtzovan johtama New Yorkin yliopiston tutkijaryhmä haluaa sen sijaan saada immuunisolut räiskimään aseillaan.

Pienet dna:ta muistuttavat CpG-molekyylit voivat vaikuttaa aivojen immuunisolujen toimintaan. Molekyyleissä on paljon samaa kuin taudinaiheuttajabakteerien jäännöksissä, ja siksi ne herättävät voimakkaita puolustusreaktioita.

Vuosina 2009 ja 2014 tehtyjen hiirikokeiden mukaan CpG-molekyylit saivat immuunisolut hyökkäämään sekä beeta-amyloidipaakkujen että tau-proteiinitakkujen kimppuun. Scholtzova teki kuitenkin varsinaisen läpimurron vasta vuonna 2021, kun hän testasi lääkettään apinoilla.

Vastustajat ovat toiveikkaita

Henrieta Scholtzova antoi kahden vuoden ajan ikääntyneille saimireille CpG-pistoksia. Näillä kierteishäntäapinoilla esiintyy Alzheimerin tautia muistuttavaa aivorappeumasairautta.

Kun tutkimus oli loppumassa, eläinten muisti testattiin kokeella, jossa labyrinttiin piilotettiin makupala. Tulosten mukaan CpG-annoksia saaneiden saimirien muisti toimi selvästi paremmin: ne muistivat oikein yli puolet useammin kuin lumelääkityt lajitoverinsa.

Scholtzovan tutkijaryhmä tuli siihen johtopäätökseen, että hoito hidasti apinoilla dementian kehittymistä. Kuolleiden koe-eläinten ruumiinavaus paljasti, että CpG-annokset olivat pienentäneet beeta-amyloidin ja takkuuntuneen tau-proteiinin määrää niiden aivoissa.

CpG-molekyylien ja AADvac1-rokotteen kaltaiset uutuudet pitävät yllä toiveikasta mielialaa, kun keskustelu adukanumabista velloo edestakaisin. Uusi hyväksytty lääke saattaa olla tehoton, mutta sille voidaan saada pian toimivia vaihtoehtoja.

Itse asiassa adukanumabin hyväksymisestä käytävä väittely on tehnyt hyvää jopa aineen suurimpien vastustajien mielestä.

Positiivisena asiana nähdään se, että terveysviranomaiset vaikuttavat suhtautuvan suopeammin aineisiin, joita pidetään lupaavina, vaikka ne ovat saaneet hylkäystuomion jossain tutkimus- tai arviointivaiheessa.

Lähestymistapa on aiemmin osoittautunut hedelmälliseksi kehitettäessä syöpähoitoja. Vuosien 1992 ja 2017 välillä hyväksyttiin näin 93 lääkettä, ja 20 prosenttia niistä on osoittautunut elämää pidentäviksi.

Joku voi ajatella, että 20 prosenttia on aika vähän. Jos Alzheimer-lääkkeiden määrä liikkuisi samoissa luvuissa, voitaisiin puhua mullistuksesta – lääkäreillähän ei ole tarjota potilailleen vielä yhtä ainoaa pätevää rohtoa.