Brittiläinen perinnöllisyystutkija Geoff Woods sai 15 vuotta sitten tietää kuudesta lapsesta, joilla oli merkillinen kyky sietää kipua.
Lapset viihdyttivät kadulla ohikulkijoita kävelemällä hehkuvilla hiilillä ja pistämällä itseään veitsenterällä osoittamatta pienintäkään arkuutta. Toisin sanoen he eivät aistineet kipua. Ominaisuus oli ollut heillä syntymästä asti.
Koska osa kolmen eri perheen lapsista oli sisaruksia, Woods halusi selvittää, oliko poikkeuksellisen kivuttomuuden takana perimä.
Dna-analyysien mukaan jokaisella lapsella oli tietty geenimuunnos. Sen vuoksi syntyi virheellistä proteiinia, joka ei täyttänyt elimistössä tehtäväänsä. Kyseinen geeni sisältää kipuhermosolujen solukalvossa esiintyvän Nav1.7-proteiinin valmistusohjeen.
Siitä Woods päätteli, että Nav1.7:llä on ratkaiseva merkitys kipuaistin toiminnalle.
Havainto innosti heti suuria lääkeyhtiöitä etsimään kemiallisia aineita, jotka lievittävät kipua estämällä Nav1.7:ää toimimasta. Tarkoituksena oli siis jäljitellä pakistanilaislasten synnynnäistä ominaisuutta.
Vuonna 2008 kiinalainen tutkimusryhmä sai selville, että Kiinassa elävän Cyriopagopus schmidti -lintuhämähäkin myrkky toimii halutulla tavalla. Vasta tammikuussa 2021 päästiin perille hämähäkin myrkyn tarkasta vaikutustavasta yhdysvaltalaistutkimuksen ansiosta.
Tieto avaa uusia näköaloja kivunlievitykseen. Parempaa pitkäaikaisten kipujen hoitoa kaipaa noin joka kymmenes ihminen maailmassa.
Sähkökatko poistaa kivun
Lintuhämähäkin myrkky on yli 30:n eri peptidin eli pikku proteiinin koktaili, joka vaikuttaa saaliseläimeen monin tavoin.
Osa myrkyllisistä peptideistä sulattaa kudosta tai pilkkoo solujen proteiineja ja dna:ta. Useimmat niistä kuitenkin lamauttavat hermosoluja eli estävät hermoimpulssien lähettämisen.
Myrkytys syntyy niin nopeasti, että esimerkiksi heinäsirkan tai torakan kaltainen iso hyönteinen halvaantuu hetkessä ja kuolee pian. Hämähäkki voi siis alkaa heti imeä saalista suuhunsa.
Hämähäkin myrkky käy morfiinista
1. Ihon kipuaistinsolut reagoivat
Kipuhermot kulkevat ihosta selkäytimen kautta aivoihin. Hämähäkin myrkky pysäyttää kipuviestejä paikallisesti, eivätkä aivot saa tietää niistä. Sen sijaan morfiini vaikuttaa aivoissa kipuaistimuksen syntyyn.
2. Hermopäätteet viestivät
Hermopäätteissä on erilaisia reseptoreja, jotka reagoivat esimerkiksi paineeseen, lämpötilaan ja kemialliseen ärsytykseen. Aktivoituminen tuottaa hermopäätteessä heikon sähköimpulssin eli viestin.
3. Viestit aiheuttavat hälytyksen
Hermosolujen solukalvon Nav1.7-kanavat voivat päästää viestit sisään. Positiivisesti varautuneet natriumionit virtaavat soluun ja saavat aikaan sähkösignaalin, joka viestittää aivoille kivusta.
4. Hämähäkin myrkky tukkii kanavat
Hämähäkin myrkky voi sitoutumalla Nav1.7-kanaviin estää niitä välittämästä kipureseptoreiden sähköisiä viestejä. Ne pystyvät poistamaan myös pitkäaikaista kipua estämällä viestejä pääsemästä aivoihin.
Huwentoksiineiksi kutsutut eläinperäiset myrkyt muistuttavat toisiaan ja vaikuttavat tukkimalla hermosolujen solukalvon natriumkanavia.
Normaalisti natriumkanavat toimivat niin, että ne päästävät positiivisesti varautuneet natriuomionit (Na+) hermosoluun. Silloin syntyy jännite-ero, johon hermoimpulssit perustuvat.
Nav1.7-tyyppisiä natriumkanavia esiintyy lähinnä niissä hermoissa, jotka rekisteröivät ihoon kohdistuvia kipuärsykkeitä. Esimerkiksi kuumuus, kylmyys, syövyttävä aine, terävän esineen pisto tai viilto tai kova isku yllyttävät näitä hermoja lähettämään kipuviestejä aivoihin.
Etenkin yksi myrkkypeptidi, huwentoksiini-IV, kiinnostaa tutkijoita. Sen vaikutuksesta Nav1.7-kanavat sulkeutuvat, eivätkä kipuhermot pysty viestimään. Siksi aivot eivät vastaanota tietoa kivusta, eikä sitä tietenkään aistita.
Myrkyillä on monta tehtävää. Lue tästä lisää maailman myrkyllisimmistä aineista.
Uusi vaihtoehto morfiinille
Lääkeyhtiöt ovat innostuneet ajatuksesta kehittää morfiinia korvaavia kipulääkkeitä. Huwentoksiini-IV kiehtoo ennen kaikkea siksi, että se vaikuttaa eri tavalla kuin morfiini.
Lintuhämähäkin myrkkyrauhasiin yhteydessä olevat leukapiikit eli myrkkyhampaat ovat onttoja. Purressaan eläin voi säädellä, paljonko se pistää myrkkyä.
Hämähäkin myrkky siis lamauttaa kehon kipuhermoja ja estää siten kipuviestejä lähtemästä aivoihin. Morfiini sen sijaan vaikuttaa aivosolujen väliseen viestintään ja muuttaa itse kipuaistimusta.
Morfiinilla on paljon haittoja. Se väsyttää, heikentää hengitystä ja yskimisrefleksiä sekä aiheuttaa pahoinvointia ja ummetusta. Sen säännölliseen käyttöön liittyy myös riippuvuuden syntyminen ja sietokyvyn kasvaminen, mikä tarkoittaa, että saman vaikutuksen aikaansaaminen vaatii aina suuremman annoksen.
Riippuvuusongelmaa on ollut vaikea ratkaista erityisesti pitkäaikaisesta kivusta kärsivillä, joita on noin kymmenen prosenttia väestöstä. Lintuhämähäkkien myrkkyyn perustuva kivunlievitys voi olla ratkaisu siihenkin.
Kun särkyä, kuten selkävaivoja, voidaan hoitaa paikallisesti, koko kipujärjestelmä ei turru. Sen ansiosta potilas aistii ja reagoi normaalisti vaikkapa silloin, kun hän leikkaa haavan sormeen. Käytettäessä morfiinia kaikkien kehonosien kipuviestit hämärtyvät yhtä lailla.
Kun esimerkiksi selkävaivoja voidaan hoitaa paikallisesti, koko kipujärjestelmä ei turru. Sen ansiosta aistii normaalisti, kun leikkaa haavan sormeen.
Lääkeyhtiöt uhkasivat jo vetää vesiperän etsiessään keinoja, joilla Nav1.7-kanavat tulpataan niin, että kipuviestintä estyy.
Syynä laihaan – tai pikemminkin olemattomaan – saaliiseen oli se, ettei ymmärretty täysin tapaa, jolla huwentoksiini-IV sulkee Nav1.7-kanavat.
Lintuhämähäkin arvoituksen onnistui ratkaisemaan vasta vuoden 2021 alussa neurobiologi William Catterall, joka tekee lääketutkimusta yhdysvaltalaisessa Washingtonin yliopistossa.
Myrkky jaettiin osiin
Catterallin tutkimusryhmä tutki huwentoksiini-IV:n rakennetta kryoelektronimikroskopiaksi (kryo-EM) kutsutulla läpivalaisuelektronimikroskoopin sovelluksella.
Menetelmä vaatii kryogeeniset eli erittäin kylmät olosuhteet. Valonsäteiden sijasta huwentoksiini-IV:ää pommitettiin –196 asteen lämpötilassa elektroneilla.
Geenivirhe juoksuttaa kipua
1. Kipu ei hellitä
Geenimuunnokset ja muut tekijät voivat estää Nav1.7-kanavia sulkeutumasta, joten ne ovat aina joko kokonaan tai osittain auki. Siksi aivoihin lähtee jatkuvasti kipuviestejä silloinkin, kun kipureseptorit eivät reagoi ärsykkeisiin.
2. Kipua ei aistita
Geenimuunnokset ja muut tekijät, kuten hämähäkin myrkky, voivat myös estää Nav1.7-kanavia avautumasta. Siksi aivoihin ei lähde kipuviestejä silloinkaan, kun vaikkapa ihon kipureseptorit reagoivat ärsykkeisiin.
Kryo-EM-kuvien pistekoko on pienempi kuin millimetrin miljoonasosa (0,000001 millimetriä), ja erittäin matalan lämpötilan ansiosta tutkimuksessa voitiin jäädyttää natriumkanavien toiminnan eri vaiheet lintuhämähäkkien myrkyn vaikuttaessa niihin.
Mikroskoopin erinomainen erotuskyky teki mahdolliseksi nähdä välittömästi, kuinka tietty huwentoksiini-IV:n osa – täsmällisesti ilmaistuna aminohappo lysiini – muodosti eräänlaisen neulan, joka työntyi määräkohtaan Nav1.7-kanavassa.
Kanava lukkiutui niin, ettei se voinut enää avautua. Sen jälkeen natriumionit eivät päässeet virtaamaan hermosoluun, ja kipuviestien lähettäminen estyi kokonaan.
Niinpä myrkky vertautuu avaimeen, joka sopii kanavassa olevaan lukkoon. Erittäin tarkkojen kryo-EM-kuvien ansiosta tiedetään nyt, millaiselta täydellisesti yhteen sopivat avain ja lukko näyttävät.
Uuden tiedon pohjalta on mahdollista alkaa sorvata lukon mukaisia avaimia.
Teho on parempi kuin morfiinilla
Kryoelektronimikroskopialla saadut tarkat kuvat mahdollistivat myös aidon lintuhämähäkkien myrkyn muuntamisen. Pienillä muutoksilla se saatiin sulkemaan vielä paremmin Nav1.7-kanavia ja siten lievittämään kipua entistä tehokkaammin. Lisäksi siitä voidaan luoda lääkeversioita, jotka sopiessaan huwentoksiini-IV:n tapaan kanavien lukkoon lievittävät kipua.
Toimintatavan vuoksi ei ole olemassa vaaraa, että lihasten, hengityselinten tai sydämen hermotus lamaantuu.
Aitoa lintuhämähäkkien myrkkyä on tuskin järkevää tuottaa ja puhdistaa lääkkeeksi. Edullisemmaksi tulee keinotekoinen vaihtoehto, jonka ominaisuuksia voidaan viilata niin, että se säilyy hyvin elimistössä ja pitää siten yllä kipua lievittävää vaikutusta pitempään.
Luonnollisella huwentoksiini-IV:llä näyttää eläinkokeiden tulosten valossa olevan noin kaksinkertainen teho morfiiniin verrattuna. Tutkijat tavoittelevat kuitenkin vielä voimakkaampaa vaikutusta.
🎬 Myrkkyä kiinalaisesta lintuhämähäkistä
Kiinassa elävän Cyriopagopus schmidti -lintuhämähäkin myrkkyä on tutkittu mikroskoopilla. Laji lamauttaa ja sulattaa myrkyllään saaliseläintä voidakseen imeä sen suuhunsa.
Lääkeyhtiö Janssen Pharmaceuticals valmisti vuonna 2019 useita eri versioita huwentoksiini-IV:stä vaihtamalla proteiinin aminohappoja.
Laboratoriokokeiden mukaan osa versioista vaikutti melkein kymmenen kertaa niin tehokkaasti Nav1.7-kanaviin kuin aito lintuhämähäkkien myrkky.
Samantapaisissa australialaistutkimuksissa paljastui vuonna 2020, että jo pienillä muutoksilla huwentoksiini-IV saadaan hakeutumaan huomattavasti paremmin hermosolujen rasvapitoiseen solukalvoon, johon Nav1.7-kanavat ovat kiinnittyneet.
Sen ansiosta kipua lievittävä aine pääsi vaikuttamaan tehokkaammin – toisin sanoen se sulki paremmin kanavia ja esti näin hermosoluja lähettämästä kipuviestejä aivoihin.
Tutkimus tähtää siihen, että tietoa hämähäkin myrkyn vaikutuksesta kipuhermojen natriumkanaviin voidaan soveltaa uusien särkylääkkeiden kehitystyössä. Jos tavoitteeseen päästään, kenenkään ei tarvitse kärsiä tuskaa, jos sattuu polttamaan jalkapohjansa tulisilla hiilillä tai tökkäämään veitsenterällä käteensä.
Lue myös: [Louhikala on Pohjois-Euroopan myrkyllisin kala](https://tieku.fi/elaimet/merielaimet/kalat/louhikala-on-pohjois-euroopan-myrkyllisin-kala