Pieneliöiden sota ratkaisee tulevaisuutesi

Kuristusote ja myrkkykeihäs – bakteerit taistelevat kehossa likaisin keinoin, ja jos pahinta laatua olevat mikrobit vievät voiton, ne voivat aiheuttaa syövän tai Alzheimerin taudin. Tutkijat yrittävät nyt riisua elimistön viholliset aseista.

Kuristusote ja myrkkykeihäs – bakteerit taistelevat kehossa likaisin keinoin, ja jos pahinta laatua olevat mikrobit vievät voiton, ne voivat aiheuttaa syövän tai Alzheimerin taudin. Tutkijat yrittävät nyt riisua elimistön viholliset aseista.

Claus Lunau

Ainakin 232 miljoonaa geeniä. Tavallisesti ihmisen geenien määräksi mainitaan noin 20 000, mutta biologi Braden Tierney yhdysvaltalaisesta Harvardin yliopistosta päätyi vuonna 2019 yli 10 000-kertaiseen lukuun.

Selitys piili siinä, että hän laski mukaan ihmiskehossa elävien biljoonien bakteerien geenit.

Ja siihen oli hyvä syy: Tierney ja hänen tutkijatoverinsa olivat todenneet, että bakteerien perimällä ei ole pelkästään merkitystä ihmisen terveydelle, vaan sen vaikutus siihen on suurempi kuin ihmisen omien geenien.

Tierneyn tutkimus paljasti, että tiettyjen sairauksien kehittyminen riippuu enemmän kehon pieneliöstöstä kuin yksilön geeneistä. Kuva siitä, mikä bakteerikirjon viime kädessä määrää, on alkanut täsmentyä. Siinä näkyy sotaa muistuttava valtataistelu.

Nenä, iho ja suoli – koko keho on yhtä taistelutannerta, jossa hyvät bakteerit taistelevat pahoja vastaan. Kamppailussa terveydestä kaikki keinot ovat sallittuja. Pieneliöt heittävät tappavaa rasvaa, valmistavat myrkkyjä ja kuristavat toisiaan.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Sota keuhkokuumetta vastaan käydään nenänielussa

Keuhkotulehdus johtuu usein pneumokokeiksi (punainen) kutsutuista bakteereista, jotka leviävät keuhkoihin nenänielusta. Siellä ne kohtaavat kuitenkin hyviä Corynebacterium accolens (vihreä) -bakteereja, jotka muuttavat limakalvon rasva-aineita rasvahapoiksi (keltainen). Nämä voivat liuottaa pneumokokkien soluseinän ja tuhota näin ne.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Karvatupissa tehdään myrkkyiskuja

Follikuliitti eli karvatupentulehdus on yleensä keltaisten stafylokokkien aiheuttama aknea muistuttava ihosairaus. Lisäksi stafylokokit (punainen) voivat tulehduttaa haavoja, muodostaa paiseita ja johtaa verenmyrkytykseen. Ihobakteeri Cutibacterium acnes (vihreä) pitää kuitenkin niitä kurissa erittämällä niille tuhoisaa myrkkyä.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Hyvä bakteeri kuristaa salmonellan kuoliaaksi

Koliitti ja muut pitkäaikaiset paksusuolentulehdukset saavat usein alkunsa salmonellatartunnasta. Mucispirillum schaedleri (vihreä) -bakteerilla on kuitenkin tehokas ase salmonellaa (punainen) vastaan. Tämä hyviin kuuluva bakteerilaji tulee toimeen ilman happea toisin kuin salmonella, ja se voi tiiviisti saartamalla tukahduttaa vihollisen.

Kehossa elävät pieneliöt on varustettu aseilla, jotka voivat tehdä selvää vastustajista.

Naapureiden myrkyttäminen, tukahduttaminen ja lävistäminen ovat arkipäivää, ja se, voittavatko hyvät vai pahat, ratkaisee esimerkiksi, kehittyykö karvatupentulehdus, diabetes tai Alzheimerin tauti. Tutkijat ovat puuttumassa kamppailuun.

He ottavat selkoa bakteerien arsenaalista voidakseen kukistaa kehon pahimmat viholliset.

Suolibakteerit iskevät aivoihin

Useiden tutkimusten mukaan pieneliöiden geenit vaikuttavat kaikkiin ruumiinosiin. Esimerkiksi yksi ainoa helikobakteerin geeni voi aiheuttaa dementoivan Alzheimerin taudin.

Mahalaukussa elävä bakteeri saattaa hyökätä sen limakalvon kimppuun ja saada aikaan mahahaavan. Bakteerin RPL1-geenin vaikutus tulee esiin kuitenkin kaukana mahasta: aivoissa.

Geenin ohjauksessa syntyy proteiinipätkä Hp(2-20), jonka immunologi Rosanna Capparelli totesi vuonna 2017 voivan kulkeutua veren mukana aivoihin. Siellä se aiheuttaa tulehduksen, joka panee alulle Alzheimerin taudin kehityksen.

Monet muutkin aivosairaudet voivat juontua suolen bakteereista. Vuonna 2019 mikrobiologi Kim Lewis analysoi eriasteisista masennusoireista kärsivien henkilöiden ulostenäytteitä ja havaitsi, että vakavimmin masentuneilla oli vähiten Bacteroides-suvun bakteereja.

Näillä on gamma-aminovoihapon (GABA) tuotantoon liittyviä geenejä. Tämä välittäjäaine vaikuttaa hermosolujen viestintään ja sitä kautta masennukseen.

39 biljoonaa bakteeria elää ihmisessä vuoden 2016 tutkimuksen mukaan.

Bakteerien valta ulottuu myös kehon tärkeimpään puolustajaan, immuunijärjestelmään. Hyvät bakteerit kykenevät muun muassa aktivoimaan puolustusreaktioita tiettyjen sairauksien uhatessa.

Näin toimii esimerkiksi Bacteroides fragilis, joka pilkkoo ravinnon monimutkaisia hiilihydraatteja tärkkelystä muistuttavaksi polysakkaridi A:ksi (PSA). Sitten bakteeri erittää PSA:ta.

Aine aktivoi immuunijärjestelmän dendriittisoluja, jotka partioivat suolen limakalvolla. Dendriittisolut taas saavat T-solut tuottamaan interleukiini-10:tä, joka estää haittabakteerien aiheuttamia tulehdusreaktioita.

Oma perimä joutuu alakynteen

Sen jälkeen, kun biologi Braden Tierney oli todennut ihmisellä olevan 232 miljoonaa geeniä kehossa elävien bakteerien ansiosta, oli paikallaan alkaa selvittää, kuinka suuri vaikutus mikrobien miljoonilla perintötekijöillä on ihmisen terveyteen.

Tierney turvautui menetelmään, jota tutkijat käyttävät yleensä tutkiessaan, miten oma perimä vaikuttaa sairastumisalttiuteen, kuten diabetesriskiin.

Tutkimustavan englanninkielinen nimitys on genome-wide association study (GWAS), joka voidaan suomentaa koko perimän laajuiseksi assosiaatiotutkimukseksi.

Siinä etsitään tuhansista lyhyistä geenijaksoista pieniä perinnöllisiä vaihteluja. Analyysissä verrataan terveiden ja sairaiden henkilöiden jaksoja ja paikannetaan algoritmien avulla niitä muunnoksia, jotka ovat ominaisia sairaille.

Näin päästään jyvälle siitä, mitkä jaksot suurentavat riskiä sairastua kyseiseen sairauteen. Jaksoja voidaan myös etsiä tarkoituksellisesti silloin, kun halutaan arvioida, kuinka suurella todennäköisyydellä henkilö sairastuu.

Hyvät Mucispirillum-bakteerit (vihreä) vastustavat salmonellabakteereja (pinkki) suolenseinämässä (punainen). Taistelevien bakteerien ympärillä on muita bakteerilajeja (sininen).

© B. Stecher/LMU Munich

Tierneyn tekemä GWAS oli tavallista laajempi. Hän sisällytti siihen muita tutkimuksia ja etsi bakteerien jaksoja, jotka liittyivät sairauksiin. Tierney julkisti hämmästyttävät tuloksensa vuonna 2020.

Niiden mukaan suolistobakteerit vaikuttavat geeneillään enemmän terveyteen kuin ihmisen omat perintötekijät.

Tierney pystyi määrittämään 50 prosenttia suuremmalla tarkkuudella esimerkiksi henkilön riskin sairastua suolistosyöpään bakteerien kuin oman perimän pohjalta.

Yhdentoista muun sairauden, kuten skitsofrenian, verenpainetaudin ja astman, osalta suolistofloora oli keskimäärin 20 prosenttia parempi sairastumisen osoitin kuin oma perimä.

Ainoaksi terveysongelmaksi, jonka kehittymisessä henkilön omilla perintötekijöillä on bakteereja merkittävämpi osuus, osoittautui diabetes.

Tierneyn tulokset ovat saaneet tänä vuonna tukea Suomesta. Teemu Niiranen hyödynsi vuoden 2002 terveystutkimusta, jossa 7 211 satunnaisesti valittua 20–70-vuotiasta suomalaista oli antanut ulostenäytteen.

500 –1 000 eri bakteerilajia kuuluu ihmisen suoliston normaaliflooraan.

Ne olivat käyttökelpoisia vielä 18 vuoden jälkeen, ja Niiranen analysoi niiden ulostebakteerien dna:ta. Geenijaksoista kävi ilmi, millaisia bakteereja kullakin henkilöllä oli suolistofloorassaan.

Kymmenen prosenttia osallistujista oli kuollut, ja Niiranen selvitti, oliko suolistobakteereilla mahdollisesti jokin osuus kuolemassa.

Analyysi paljasti, että laajaan enterobakteerien heimoon kuuluvia lajeja, kuten koli- ja salmonellabakteereja, esiintyi eniten jo kuolleilla osallistujilla. Niiden esiintyminen suurensi riskiä kuolla seuraavien 15 vuoden kuluessa 15 prosenttia.

Syytä siihen, että bakteerit kasvattavat kuoleman todennäköisyyttä, ei vielä tiedetä varmasti. Osaselitys voi kuitenkin piillä siinä, että pieneliöiden suolen sisältöä – sekä ravintoa että lääkkeitä – hajottava toiminta tuottaa jäteaineita, jotka voivat vahingoittaa aivoja tai altistaa sydän- ja verisuonitaudeille.

Kuolemanriskin ja suolistobakteerien välinen riippuvuussuhde tuli esiin sekä Itä- että Länsi-Suomessa, vaikka itä- ja länsisuomalaiset eroavat toisistaan perimältään ja elintavoiltaan.

Tulosten valossa näyttääkin siltä, että bakteerien vaikutus terveyteen voi olla suurempi kuin perimän ja ympäristön.

Bakteerit keihästävät toisiaan

Kehossa elää hyvien lisäksi pahoja bakteereja, jotka alkavat aiheuttaa haittaa siinä tapauksessa, että ne pääsevät runsastumaan. Hyvät ja pahat käyvät jatkuvaa valtataistelua, eikä kyseessä ole ainoastaan kilpailu ruoan ravintoaineista.

Mikrobiologi Joseph Mougous on viime vuosina kartoittanut, millaisia aseita suolistobakteerit käyttävät keskinäisessä kamppailussaan.

Niihin kuuluu tyypin VI eritysjärjestelmä (T6SS, type VI secretion system). Ase koostuu myrkkykeihäästä, jonka hyökkäävä bakteeri sinkoaa solukalvonsa läpi liian lähelle tulevaan kilpailijaan.

Uhri saa myrkkyä niin paljon, että se joko kuolee tai menettää kykynsä tuottaa itselleen aineenvaihduntansa avulla energiaa. Jälkimmäisessä tapauksessa bakteeri lakkaa kasvamasta ja jakautumasta.

Ennen kuin bakteeri heittää myrkkykeihäänsä, se on itse alttiina myrkylle. Siksi bakteeri tuottaa suojakseen vastamyrkkyä, joka tekee siitä vastustuskykyisen.

Kaikki ne bakteerit, jotka on varustettu tyypin VI eritysjärjestelmällä, ovat kehittäneet omat myrkkynsä ja aineensa, jotka kumoavat oman myrkyn vaikutuksen niin, että siitä ei ole haittaa elintoiminnoille.

Joseph Mougous ja hänen tutkijatoverinsa analysoivat vuonna 2019 Bacteroides fragilis -suolistobakteerin T6SS-asetta. Odotuksenmukaisesti bakteerista löytyi geeni, joka ohjaa vastamyrkyn valmistusta.

Kun Mougous tutki myöhemmin Bacteroides fragilis -bakteeria kantavan henkilön ulostenäytettä, hän havaitsi, että myös usealla muulla suolistobakteerilla oli kyseinen geeni.

Tarkempi tutkimus paljasti, että toiset bakteerit olivat kaapanneet Bacteroides fragilisin vastamyrkkygeenin ja vahvistaneet tällä tavalla omaa puolustustaan.

Pieneliöiden jatkuvassa sodassa voi olla henki kysymyksessä. Voittaja määrää, onko elimistö suojassa esimerkiksi kakkostyypin diabetekselta tai uhkaako sitä vakava toimintahäiriö, joka voi johtaa jopa välttämättömän elimen pettämiseen.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Hyvät voittavat: vaihe 1

Suolistobakteeri Faecalibacterium elää ravintokuidulla (vihreä), ja kuitupitoinen ruokavalio vahvistaa bakteerikantaa niin, että se pystyy pitämään pahat Prevotella-bakteerit (punainen) kurissa. Faecalibacterium pilkkoo kuituja lyhytketjuisiksi rasvahapoiksi, jotka saavat suolenseinämän erittämään GLP-1-hormonia (sininen).

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Hyvät voittavat: vaihe 2

GLP-1-hormonia imeytyy vereen, joka kuljettaa sitä haimaan. Siellä hormoni sitoutuu tiettyihin beetasolujen pinnalla oleviin reseptoreihin. Hormonin vaikutuksesta beetasolut (vihreä) alkavat erittää insuliini-hormonia (punainen), joka on avainasemassa verensokerin säätelyssä. GLP-1 voi tällä tavalla ehkäistä muun muassa kakkostyypin diabetesta.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Pahat voittavat: vaihe 1

Faecalibacterium (vihreä) kärsii vähäkuituisesta ruokavaliosta, ja kilpailija Prevotella (punainen) saa siitä yliotteen. Vastustaja erittää muun muassa lipopolysakkaridia, LPS (keltainen), joka vaurioittaa suolenseinämää niin, että se alkaa vuotaa.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Pahat voittavat: vaihe 2

LPS pääsee vuotavan suolenseinämän läpi verenkiertoon. Aine sitoutuu immuunisoluihin ja käynnistää niissä tulehduksen välittäjäaineiden, sytokiinien (punainen), tuotannon. Muun muassa lihas- ja maksasolut alkavat tässä tilanteessa menettää herkkyyttään insuliinille, mistä voi seurata ennen pitkää kakkostyypin diabetes.

Eivätkä bakteerit olleet parantaneet suojaansa ainoastaan Bacteroides fragilisin hyökkäyksiä vastaan. Niillä oli nimittäin monilta muiltakin vastustajilta omittuja vastamyrkkyjä.

Analyysin mukaan suolistobakteerit ottavat siis yleisesti toisiltaan vastamyrkkygeenejä, mikä viittaa jatkuvaan sotatilaan. Asevarustelu pitää yksittäiset lajit kurissa ja varmistaa eräänlaisen kauhun tasapainon suolessa.

Lisäksi vieraiden lajien on vaikeampi vallata alaa. Suoleen ulkoa tulevan pieneliön on mahdoton puolustaa itseään niin kauan, kun sillä ei ole keinoja torjua paikallisten myrkkyiskuja.

Joseph Mougous vertasi useiden eri henkilöiden ulostenäytteitä ja sai selville, että samaan suolistoflooraan kuuluvat bakteerit oli tunnistettavissa vastamyrkkygeenien valikoimasta.

Havainto antaa ymmärtää, että T6SS-asejärjestelmä ja siihen liittyvät vastamyrkkygeenit osallistuvat yksilöllisen suolistoflooran ylläpitoon.

Siksi pieneliöstöä voi olla vaikea muuttaa – vaikka terveyden kannalta olisi parempi, jos se muuttuisi. Siinä tapauksessa, että henkilön suolessa elää paljon haittabakteereja, suolistoflooran muokkaaminen voi olla ainoa keino edistää hänen terveyttään.

Tästä syystä etsitään tehokkaita keinoja eliminoida pahoja bakteereja hävittämättä samalla hyviä.

Sodan asetelmaan voi vaikuttaa

Monet yrittävät saada suoleensa lisää hyviä bakteereja, jotka päihittäisivät pahat bakteerit, syömällä niin sanottuja probiootteja.

Probioottiset elintarvikkeet ja ravintolisät sisältävät hyviksi tiedettyjä bakteereja siihen tapaan kuin luonnonjogurtti, jossa on vaikkapa asidofilus- ja bifidobakteereja, tai käymisen avulla valmistetut hapankaali, miso ja soijakastike.

Tuotteet ovat erittäin suosittuja, mutta se markkinointiväittämä, että niitä nauttimalla voi vaikuttaa merkittävästi suolistoflooran koostumukseen, on tieteellisesti melko hataralla pohjalla.

Sen sijaan on vahvempaa näyttöä siitä, että suolistoflooraa voi parantaa ruokavaliolla, joka tarjoaa enemmän ravintoa hyville kuin huonoille bakteereille.

Esimerkiksi maitohappo- ja bifidobakteerit iloitsevat monimutkaisista hiilihydraateista, joten runsaskuituinen kasvisruoka voi kasvattaa niiden määrää suolessa.

Ravintokuidulla on kaiken kaikkiaan suuri merkitys terveelle suolistoflooralle. Asia kävi ilmi biokemisti Nimbe Torresin tutkimuksessa vuonna 2018.

Hän pyysi 81:tä kakkostyypin diabetesta sairastavaa koehenkilöä noudattamaan kolmen kuukauden ajan tiettyä ruokavaliota. Puolet osallistujista sai runsaasti ravintokuitua, puolet niukasti. Ravinnon laatu näkyi selvästi suolen pieneliöstössä.

25 – 54 prosenttia ulosteen kuivapainosta selittyy bakteereista.

Runsaskuituinen ruokavalio vähensi pahoja Prevotella-bakteereja ja lisäsi hyviä Faecalibacteriumeja, jotka ovat erikoistuneet pilkkomaan kasvikuituja.

Tulos oli juuri päinvastainen siinä ryhmässä, joka sai niukasti ravintokuitua. Lisäksi verikokeet paljastivat ravintokuidun saannin heijastuvan kakkostyypin diabeteksen kehittymiseen.

Niillä, jotka kärsivät kuidun puutteesta, tauti kehittyi huonoon suuntaan.

Geeniase ampuu vastustajat

Ruokavalion rukkaaminen ei tepsi kaikkiin pahoihin bakteereihin. Siksi tutkitaan mahdollisuuksia vaikuttaa suolistoflooran ominaisuuksiin myös lääkkeiden avulla.

Avainasemassa ovat ne antibiootit, jotka tuhoavat ennen kaikkea haittabakteereja. Hoitoa on kuitenkin vaikea toteuttaa niin, ettei hyödyllinen bakteerikanta kärsisi menetyksiä.

Tanskalainen biotekniikkayritys SNIPR Biome pitää ongelman ratkaisuna puuttumista suolistobakteerien väliseen valtataisteluun uudella tavalla.

Yrityksen nimi tuo mieleen englannin kielen tarkka-ampujaa tarkoittavan sniper-sanan, ja tavoitteena onkin tähdätä tarkoin valittuihin pahoihin bakteereihin.

Biotekniikkayritys SNIPR Biome on kehittänyt geenisaksiin perustuvan, nopeasti toimivan menetelmän, joka säästää hyviä bakteereja (vasemmalla) mutta tuhoaa pahoja (oikealla).

© SNIPR biome

Siksi menetelmässä hyödynnetään suhteellisen uutta CRISPR-perimänmuokkaustekniikkaa, joka voidaan räätälöidä tunnistamaan ja katkaisemaan tietyt geenit.

Työkalua on hiottu niin, että se silpoo ainoastaan tietynlaisten koli- ja Klebsiella-bakteerien geenejä. Kumpikin bakteerityyppi on yhdistetty sellaisiin vaikeisiin suoliston tulehdussairauksiin kuin Crohnin tauti ja haavainen paksusuolentulehdus, joka tunnetaan myös kroonisena koliittina.

Räätälöity työkalu pyritään ennen pitkää pakkaamaan kapseliin, jonka hoidettava potilas ottaa suun kautta niin kuin minkä tahansa lääkkeen. Suolessa CRISPR-väline etsiytyy haittabakteereihin ja kajoaa niiden perimään sillä seurauksella, että ne kuolevat.

Täsmäase: CRISPR-perimänmuokkausmenetelmällä yritetään hävittää tarkasti valittuja bakteereja suolesta. Tulos voi olla hoito sellaisiin vaikeisiin suolistosairauksiin kuin Crohnin tauti.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Kapseli sisältää molekyylisaksien valmistusohjeen

Potilas nielaisee kapselin, joka sisältää kahdella geenillä varustettuja nanohiukkasia. Toinen ohjaa dna:ta (keltainen) leikkaavien molekyylisaksien valmistusta, toisen mukaan (punainen) taas syntyy opas-rna, joka paljastaa pahan bakteerin dna:sta katkaistavan kohdan.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Nanohiukkaset vievät geenit bakteereihin

Suolessa nanohiukkaset läpäisevät bakteerien soluseinän ja luovuttavat niihin geenit. Kaikki bakteerit saavat ohjeen valmistaa molekyylisakset ja opas-rna:n, joka alkaa etsiä bakteerista määrätynlaista perintöainesta.

© Lotte Fredslund & Shutterstock

Geenisakset kajoavat bakteerin perimään

Opas ja sakset paikantavat pahoista bakteereista (punainen) määräkohdan ja katkaisevat dna:n. Pahoinpitelystä seuraa, että bakteeri menehtyy pian. Hyviltä bakteereilta (vihreä) puuttuu oppaan osoittama dna-jakso, joten ne säilyvät ennallaan.

Muu suolistofloora jatkaa elämäänsä tavalliseen tapaan. Menetelmää on jo testattu hiirillä, rotilla ja sioilla.

SNIPR Biomen perustajan ja johtajan Christian Grøndahlin mukaan hoito on hävittänyt terveyttä horjuttavat bakteerit eläinten suolistosta ja ihmiskokeet voidaan aloittaa näillä näkymin jo kahden kolmen vuoden kuluttua.

Grøndahl katsoo menetelmän avaavan aivan uusia lääketieteellisiä näköaloja:

”Uskon, että räätälöidyn CRISPR-työkalun sisältävien kapselien avulla voidaan tulevaisuudessa nujertaa tarkasti valittuja bakteereja ja hoitaa erilaisia sairauksia paksusuolentulehduksesta autismin ja dementian kautta diabetekseen.”

Yritys kehittää menetelmästä myös uutta asetta vastustuskykyisiä bakteereja vastaan.