Kroppen

Elimistöstä löytyy yhä uutta

Ihmisruumiissa on tuhansia tuntemattomia solutyyppejä. Uusi tekniikka on paljastanut kehoa koskevista tiedoista ammottavia aukkoja, mutta kansainvälinen tutkimushanke tähtää niiden täyttämiseen. Yli tuhat tutkijaa kartoittaa elimiä ja kudoksia, ja löydöt voivat auttaa kehittämään perinnöllisten sairauksien ja syövän hoitoa.

Ihmisruumiissa on tuhansia tuntemattomia solutyyppejä. Uusi tekniikka on paljastanut kehoa koskevista tiedoista ammottavia aukkoja, mutta kansainvälinen tutkimushanke tähtää niiden täyttämiseen. Yli tuhat tutkijaa kartoittaa elimiä ja kudoksia, ja löydöt voivat auttaa kehittämään perinnöllisten sairauksien ja syövän hoitoa.

Claus Lunau

Seattlessa toimivan Allenin aivotutkimuskeskuksen tutkija Ed Lein katseli silmät ymmyrkäisinä aivokuoren pintakerroksen hermosoluanalyysin tuloksia yhdessä kollegoidensa kanssa.

Analysoitavina olleista kahden kuolleen ihmisen aivoista oli tunnistettu kaikki tunnetut aivosolutyypit, mutta tuloksista erottui outo solumalli, jonka olemassaolosta kenelläkään ei ollut mitään tietoa.

Tutkijat kiirehtivät katsomaan vieraita soluja mikroskoopilla nähdäkseen omin silmin, miltä ne oikein näyttivät.

Solukeskus oli pyöreä, ja siitä lähti paljon ohuita haarakkeita.

Koska muoto muistutti ruusun kukkapohjusta, hermosolu nimettiin ruusunmarjaksi (rosehip neuron).

Celler

Aivoista on hiljan löydetty uudenlainen hermosolu: ruusunmarja (yllä).

© Tamas Lab/University of Szeged

Amerikkalaisten ja eurooppalaisten tutkimusryhmien yhdessä tekemä löytö on ensimmäisiä päänavauksia kansainvälisessä Human Cell Atlas -hankkeessa.

Tavoitteena on kartoittaa kaikki ihmiskehon solut ja sitä kautta laajentaa vielä melko kapeita näkemyksiä solujen toiminnoista ja tehtävistä. Tällä haavaa työhön osallistuu noin 1 500 tutkijaa 62 maasta.

He ovat jo onnistuneet löytämään ennen tuntemattomia solutyyppejä ja tarkentamaan elimistön karttaa.

Läpimurrot ovat paljastaneet muun muassa, mitkä solut ovat perinnöllisiin aineenvaihduntasairauksiin kuuluvan kystisen fibroosin takana ja kuinka syöpäsolut nousevat vastarintaan käytettäessä toiveita herättävää immuunihoitoa.

Hanke voi tasoittaa tietä uusille lääketieteellisille menetelmille, jotka hyödyntävät sairausmekanismien heikkoja kohtia.

Eri soluilla erilaiset toimintatavat

Kehossa piilee moninaisia soluja, joilla on eri tehtäviä ja erilaisia ominaisuuksia. Punasolut ovat reunoja myöten täynnä hemoglobiini-proteiinia, koska niiden täytyy kuljettaa happea veressä.

Hermosoluissa on pitkiä viejähaarakkeita eli hermosyitä, ja ne ovat tiiviissä yhteydessä naapureihinsa, jotta viestintä sujuu nopeasti ja tehokkaasti.

Ja rasvasolut voivat kasvaa yli 200 kertaa niin suuriksi kuin punasolut, sillä ne säilövät itseensä rasvaa energiavarastoksi.

Solutyyppien hämmästyttävää monimuotoisuutta ei pienennä se tosiasia, että niillä kaikilla on täsmälleen sama dna.

VIDEO: Lue lisää uudenlaisesta aivosolusta: ruusunmarjasta!

Solut kuitenkin ilmentävät dna:ta kukin tavallaan ja näin säätelevät erilaisten proteiinien tuotantoa.

Esimerkiksi aivosolu ilmentää niitä geenejä, jotka vastaavat sellaisten välittäjäaineiden kuin dopamiinin ja serotoniinin muodostumisesta.

Nämä geenit ovat sen sijaan hyödyttömiä immuunisoluille, joiden tarvitsee saada aikaan tulehduksilta suojaavissa puolustusreaktioissa toimivia aineita.

Jokaisella solutyypillä on omanlaisensa aktiivisten ja passiivisten geenien yhdistelmä ja samalla yksilöivä muoto ja toimintatapa.

Viimeisten 150 vuoden aikana on tunnistettu eri solutyyppejä muun muassa niiden muodon ja sijainnin mukaan.

Näin on päästy pariinsataan eri solutyyppiin. Viime vuosikymmeninä uudet tekniikat ovat kuitenkin tehneet mahdolliseksi määrittää, mitä geenejä solut ilmentävät, ja monet seikat viittaavat siihen, että elimistö voi koostua ehkä jopa tuhansista eri solutyypeistä.

30 biljoonasta solusta koostuu ihmisruumis vuonna 2016 tehdyn tutkimuksen mukaan.

Kehittyneistä geenitekniikan menetelmistä huolimatta kehon solukirjosta ei ole saatu täydellistä kuvaa.

Tutkijoiden on täytynyt tyytyä joko tarkastelemaan joitakin soluja kerrallaan tai selvittämään, millainen geenikokonaisuus on ollut aktiivinen elimessä ilman tarkempaa tietoa siitä, mitä mitkin elimen solut ovat ilmentäneet.

Tähän on tuonut muutoksen uusi tekniikka, jolla on mahdollista analysoida yksittäisen solun geenien aktiivisuus, vaikka tutkittava näyte sisältää kaikkiaan satojatuhansia soluja.

Algoritmi paljastaa solutyyppejä

Human Cell Atlas -hankkeen kulmakiviä on yksisolu-rna-sekvensointi (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq).

Kymmenen viime vuoden aikana tekniikasta on tullut niin kehittynyt, että sillä voidaan määrittää samalla kertaa kudosnäytteen jokaisen yksittäisen solun geenien aktiivisuus.

Ja juuri tämä mahdollisuus tekee menetelmästä oivallisen ihmisruumiin kartoittamiseen.

Yksisolu-rna-sekvensointi (single-cell RNA sequencing) on tekniikka, jolla voidaan lukea kerralla satojentuhansien solujen aktiiviset geenit. Ja erityiset dna-viivakoodit mahdollistavat yksittäisten aktiivisten geenien jäljittämisen soluun saakka.

© Claus Lunau

Joka solu saa helmen

Kudosnäyte liuotetaan, ja kudoksen solut (pinkki) johdetaan putkeen. Siellä niiden joukkoon lisätään ensin pieniä helmiä (sininen, keltainen ja vihreä) ja sitten öljyä. Öljy saa aikaan vesipisaroita, joista jokainen sisältää yhden solun ja yhden helmen.

© Claus Lunau

Dna etsii toimivat geenit

Solu vapauttaa rna-molekyylinsä (valkoinen), jotka vastaavat toimivia geenejä. Rna sitoutuu pieniin (sininen) dna-kappaleisiin, jotka on sijoitettu helmiin. Kaikissa kappaleissa on tietty dna-viivakoodi, joka löytyy ainoastaan kyseisestä helmestä.

© Claus Lunau

Viidakoodit jäljitetään

Solun rna käännetään dna-sekvensseiksi, jotka sisältävät viivakoodin (sininen). Kaikkien vesipisaroiden dna sekvensoidaan yhdellä kertaa, mutta jokainen sekvenssi voidaan jäljittää yksittäiseen helmeen ja
soluun saakka viivakoodien ansiosta.

Jos soluissa olisi vain kaksi tai kolme geeniä, solut voitaisiin helposti luokitella geenien aktiivisuuden mukaan.

Yli 20 000 geenin kokonaisuudessa on kuitenkin niin paljon eri yhdistelmävaihtoehtoja, että tutkijoiden on ollut pakko turvautua varta vasten suunniteltuihin algoritmeihin, joille suuri datamäärä ei ole ongelma.

Algoritmi sijoittaa jokaisen solun syötettyjen tietojen perusteella eräänlaiseen koordinaatistoon, jossa on yli 20 000 ulottuvuutta – yksi jokaista geeniä kohti.

Solulle määritetään geenien aktiivisuustason mukaan oma paikka koordinaatistossa.

Solut, jotka sijaitsevat lähekkäin koordinaatistossa, muistuttavat geeniensä aktiivisuudelta toisiaan, joten ne voidaan luokitella samaan solutyyppiin.

Algoritmi tunnistaa koordinaatistossa ympäristöstään erottuvat soluryhmät ja tuo näin esiin, mistä solutyypeistä kudos koostuu.

Tällä tutkimustavalla on myös löydetty ennen tuntemattomia solutyyppejä ja vanhastaan tuttujen solutyyppien alaryhmiä.

Tulos voi viedä kohti uusia hoitoja

Ed Leinin ruusunmarjasolu oli Human Cell Atlas -hankkeen ensimmäisiä löytöjä. Se on hermosolu, mutta toisin kuin monet muut hermosolut se pysäyttää sähköimpulsseja.

Tällä tavalla ruusunmarjasolu säätelee, mitkä viestit menevät perille. Säätely on tärkeää, sillä se varmistaa, että aivot eivät huku tarpeettoman informaation tulvaan.

Merkittävimpiin Human Cell Atlas -hankkeessa löydettyihin uusiin solutyyppeihin kuuluvat ionosyytit, joita esiintyy keuhkoissa.

Ionosyytit ilmentävät korkeampia CFTR-geenin tasoja kuin mitkään muut kehon solut. CFTR näyttelee pääosaa kystisessä fibroosissa, joka on yli 70 000 ihmisen sairastama väistyvästi periytyvä sairaus.

Geeni ohjaa sen proteiinin tuotantoa, joka kuljettaa vettä ja kloridi-ioneja solujen sisään ja soluista ulos ja vaikuttaa liman erittymiseen keuhkoissa.

Henkilöt, jotka ovat perineet sairastuttavan geenimutaation, kärsivät keuhkojen limoittumisesta ja sen aiheuttamista hengitysongelmista.

84 prosenttia kehon soluista on punasoluja. Näiden osuus ruumiinpainosta on silti vain neljä prosenttia.
© Shutterstock

Kystinen fibroosi on parantumaton aineenvaihduntasairaus, mutta ionosyyttien löytyminen avaa uusia näköaloja sen hoitoon.

Vanhastaan on ajateltu, että CFTR-proteiinia tuottavat monet tutut hengitystiesolut, mutta uusi löytö antaa ymmärtää, että päävastuussa ovat ionosyytit, joiden osuus hengitystiesoluista on vain noin prosentti.

Tieto ennakoi aivan uudenlaista apua kystistä fibroosia sairastaville. Täsmähoito kohdistuu ionosyytteihin ja tähtää CTFR-geenin toiminnan normalisoimiseen.

Ratkaisu raskausarvoitukseen

Human Cell Atlas on enemmän kuin uusien solutyyppien etsintähanke.

Sen tärkeimpiä tavoitteita on kartoittaa yksityiskohtaisesti elinten ja kudosten solurakenne ja selvittää, kuinka solut työskentelevät yhdessä.

Biologi Aviv Regev Massachusettsin teknillisestä korkeakoulusta on Human Cell Atlas -tutkimushankkeen vetäjiä.

© Casey Atkins Photography, courtesy of Broad Institute

Eräässä osatutkimuksessa keskityttiin kudokseen, joka yhdistää äidin ja sikiön toisiinsa ensimmäisten raskausviikkojen aikana.

Tässä vaiheessa sikiön istukka kiinnittyy kohtuun limaisella kerroksella, katokalvolla, joka muodostuu kohdussa. Tähän asti tätä limakalvorakennetta koskevat tiedot ovat olleet melko puutteellisia.

On tiedetty, että sikiön solut viestivät ja sekoittuvat äidin solujen kanssa katokalvossa ja että kerros on äärimmäisen tärkeä raskauden alkuvaiheessa.

Se, kuinka äidin ja sikiön solut ovat vuorovaikutuksessa, on kuitenkin ollut arvoitus.

Normaalisti immuunijärjestelmä hyökkää vieraiden solujen kimppuun, mutta raskauden aikana äidin puolustusreaktiot ovat olemattomia, vaikka toisen ihmisen solut valtaavat hänen kehoaan.

Katokalvon kartoitus Human Cell Atlas -hankkeessa on valottanut äidin ja sikiön solujen vuorovaikutusta.

38 biljoonaa bakteeria kätkeytyy kehoon, mutta niiden kokonais­paino on vain parisataa grammaa.
© Shutterstock

Katokalvosta kartoitettiin noin 70 000 solua, ja analyysit paljastivat paitsi uusia solutyyppejä myös ennen tuntematonta solujen yhteispeliä.

Muun muassa löydettiin kolmenlaisia immuunisoluja, joilla ei ole tarkkaa vastinetta veressä. Niistä yhdellä näytti olevan erityisen tiivis yhteys sikiöön.

Solutyyppi muodostaa proteiineja, jotka tunnistavat sikiön solut, ja lisäksi erittää muiden immuunisolujen toimintaa vaimentavia aineita.

Kaiken kaikkiaan katokalvon kartoitus on tuonut esiin miljöön, joka on kuin optimoitu pitämään immuunijärjestelmän kurissa, kun sikiön solut aloittavat leviämisensä.

Uusi tieto saattaa auttaa naisia, joiden on vaikea tulla raskaaksi, koska heidän immuunijärjestelmänsä pyrkii hylkimään sikiötä.

Hanke selvittää syövän syntyä

Myös maksan kartoitus on jo täydessä käynnissä. Tärkeimpiin sisäelimiin kuuluva maksa muun muassa riisuu aseista myrkkyjä, puhdistaa verta ja säätelee aineenvaihduntaa.

Maksa on kaiken lisäksi ainoa sisäelin, joka voi uudistua – jopa vielä sen jälkeen, kun alkuperäisestä koosta on jäljellä enää vain 25 prosenttia.

Siitä huolimatta, että maksaa on tutkittu pitkään ja hartaasti, osa sen soluista on jäänyt löytämättä näihin päiviin asti.

Human Cell Atlas -hanke on nimittäin päässyt ennen tuntemattomien solujen jäljille kartoittamalla yhdeksältä luovuttajalta peräisin olevia maksakudosnäytteitä.

Kartoituksessa analysoitiin yli 10 000 solua. Valtaosa niistä voitiin luokitella ennestään tunnettuihin solutyyppeihin, mutta joukossa oli myös outoja maksasoluja.

Ne kuuluvat alaryhmiin, joiden olemassaolo tuli tutkijoille yllätyksenä. Uudenlaisia soluja löydettiin muun muassa maksan sappiteistä eli ohuista putkimaisista muodostumista, joita pitkin maksassa muodostuva sappi kulkee sappirakkoon.

Solutyyppi toimii kuin kantasolu ja voi kehittyä sekä tavalliseksi maksasoluksi että sappitiesoluksi.

Terveiden maksojen lisäksi tutkittavaksi otettiin syöpään sairastuneita maksoja.

Niitä vertaamalla onnistuttiin tunnistamaan geenejä, joilla on osuus normaalien maksasolujen muuntumisessa syöpäsoluiksi.

Tämän ansiosta on nyt mahdollista kehittää varhaisvaiheen maksasyövän täsmähoitoa.

Kartasto ohjaa oikeaan suuntaan

Useimmat sairaudet juontuvat pohjimmiltaan haitallisista solutason muutoksista.

Täydellinen kehon kaikkien solujen kartasto antaa optimaaliset mahdollisuudet määrittää tauteja luotettavasti ja kehittää uusia tarkoituksenmukaisia hoitomenetelmiä.

Löydetyllä keuhko solulla on yhteys kystisen fibroosin taudinkuvaan.

© Montoro et al./Nature 2018

Jo tähän mennessä Human Cell Atlas -hankkeen tutkijat ovat oivaltaneet entistä tehokkaampia keinoja hoitaa niin kystistä fibroosia ja tulehdustauteja kuin syöpääkin.

Keuhkojen ionosyyttien keskeistä asemaa kystisen fibroosin oireistossa koskeva tieto voi myötävaikuttaa täsmähoitoon, joka korjaa juuri ionisyyttien CFTR-geenivirheen.

Tarttumattomat tulehdustaudit voivat – toisin kuin kystinen fibroosi – johtua sadoista geeneistä, joista jokainen antaa tälle niin sanotulle inflammaatiolle oman lisänsä.

Monet avaingeenit ovat vielä hämärän peitossa, eikä kuva siitä, mitkä solut ovat merkityksellisimpiä, ole kovinkaan selvä.

Kartaston odotetaan selkeyttävän käsityksiä tulehduksen synnystä. Esimerkiksi vertaamalla terveiden ja tulehduksellista suolistosairautta sairastavien suolikudosta on löydetty soluja, joita esiintyy ainoastaan sairailla.

Lisäksi on todettu, että monet tutut solut toimivat sairailla eri tavalla kuin terveillä.

Näiden tietojen pohjalta tutkijat pystyvät paremmin kehittämään hoitoja, jotka joko hävittävät sairaita soluja tai vaikuttavat näiden geenien toimintaan.

Solukartalle on päässyt uudenlainen keuhkosolutyyppi, ionosyytti, joka on keskeisessä asemassa perinnöllisen aineenvaihduntasairauden, kystisen fibroosin, kehittymisessä. Tavoitteena on ionisyytteihin kohdentuva geenihoito, joka mullistaa sairauden hoidon.

© Claus Lunau

Nanohiukkaset etsivät keuhkosolut

Kystisen fibroosin geenihoito voi perustua hengitettäviin nanohiukkasiin (vihreä), joissa on CRISPR-geenisakset. Kun hiukkaset päätyvät keuhkojen limaan(valkoinen kerros), ne pääsevät kosketuksiin vähän aikaa sitten löydettyjen ionosyyttien kanssa (oranssi). Hiukkaset voidaan varustaa yhteyden varmistavilla vasta-aineilla.

© Claus Lunau

Hiukkaset päästävät geenisakset irti

Kun nanohiukkasen vastaaineet sitoutuvat ionosyytin pintaan, hiukkanen ja solu sulautuvat yhteen ja hiukkasen sisältö siirtyy soluun. Sisältöön kuuluu perimänmuokkausvälineen (vaaleanvihreä) lisäksi terve eli normaalisti toimiva versio CFTR-geenistä (oranssi).

© Claus Lunau

Sairas geeni leikkautuu pois

CRISPR sisältää rna-rihman, joka etsii tumasta CFTR-geenin (harmaa), ja entsyymin, joka leikkaa geenin poikki(vihreä). Solu yrittää yhdistää päät toisiinsa, mutta se tulee sijoittaneeksi geenin terveen version aukkoon (oranssi). Tämän jälkeen solussa on normaalisti toimiva versio CFTR-geenistä.

Syvällisempi tietämys syöpäsolujen geenien aktiivisuudesta on antanut tutkijoille valttikortin.

Niin sanotut immuunihoidot, jotka tukevat potilaan omaa kehoa taistelussa syöpää vastaan, ovat osoittautuneet lupaaviksi menetelmiksi, mutta ne eivät tepsi kaikissa tapauksissa.

Monesti ne menettävät tehonsa ennen pitkää, kun syöpäsolut kehittävät vastustuskyvyn niitä vastaan.

Kasvainkudoksen kartoitus on paljastanut, että ne syöpäsolut, jotka muuttuvat vastustuskykyisiksi immuunihoitoa vastaan, käynnistävät geneettisen ohjelman, joka suojaa niitä hoidon vaikutuksilta.

Vähän aikaa sitten on kuitenkin keksitty keino estää epänormaaleja soluja käyttämästä sitä: immuunihoitoa voidaan täydentää lääkkeellä, joka sammuttaa turvaohjelman.